多年来，Eterna100基准是计算生物学的巨大挑战，这是一组100个复杂的RNA设计难题。现在，一种名为Montparnasse的新算法， 发达 Tristan Cazenave撰写的作品已经实现了许多人认为非常不可能的事情：它解决了整个基准，为合成生物学，医学和纳米技术的新时代带来了新的时代。
RNA设计的复杂艺术
核糖酸或RNA不仅仅是用于DNA的使者。这些多功能分子是无数生物学过程中的关键参与者，从调节基因表达到催化生化反应。它们的功能与它们的三维形状相关，这在很大程度上取决于四个核苷酸碱基的线性序列（腺嘌呤（a），胞嘧啶（C），鸟嘌呤（G）和乌拉西尔（u））在自身上形成稳定的“二级结构”。
“ RNA设计问题”（也称为逆RNA折叠问题）提出了一个诱人的问题：我们可以设计这些A，C，G，U碱基的序列，这些序列可以可靠地折叠成 *预定的 *目标形状？这样做的能力将改变游戏规则。想象一下，将定制RNA分子作为针对靶向药物的微小生物机器，作为复杂生物传感器的组成部分，或作为复杂纳米结构的构件。
Cazenave在他的论文中指出：“具有特定特性的分子设计是与健康有关的重要主题。”
但是，这项设计任务非常复杂。每个位置的四个可能的基础在长度为$ n $的RNA链中，潜在序列（$ 4^n $）的数量呈指数增长，创造了一个巨大的搜索空间，即使是中等长的分子，它也很快变得难以管理。找到折叠 *恰到好处 *的数十亿个序列是一个巨大的计算障碍。
ETERNA100基准测试具有100个独特的RNA二级结构（通常以“点式支架”符号表示）为特征，已成为RNA设计算法的探索场。多年来，在这些问题上已经提出了许多复杂的方法，包括自适应随机步行，随机局部搜索和遗传算法。诸如Info-RNA，Modena和Nemo之类的程序与Nemo一起解决了100个问题中的95个。
最近，Greed-RNA作为最先进的计划出现，采用贪婪的初始化和突变策略以及多目标评估，以对潜在的RNA序列进行排序和完善。到目前为止，即使是基于蒙特卡洛树搜索（MCT）和广义嵌套推出策略适应（GNRPA）的强大方法，到目前为止，甚至还没有征服整个基准测试，通常可以解决95个问题。
Tristan Cazenave的Montparnasse框架引入了一系列算法，最终导致明星表演者：** Mognrpalr **（多物镜的广义嵌套推出策略适应，重复有限）。该算法不仅是增量的改进；它代表了搜索策略的重大飞跃。
蒙帕纳斯首先完善了现有想法。它包括MOGRL（多物镜贪婪随机的本地搜索），一种简化而有效的版本的Greed-RNA的本地搜索和PN（渐进性狭窄），该版本在关注最有前途的搜索过程之前巧妙地管理了多个搜索路径。但是真正的突破在于mognrpalr。
Mognrpalr巧妙地结合了GNRPA的优势（将嵌套的推出策略适应与先前的偏见概括）和GNRPALR（通过限制重复来防止搜索停滞）与先前在Greed-RNA中看到的多目标评估标准。将其视为AI，学习以非凡的技能来玩RNA设计游戏：
- 嵌套搜索级别： 该算法探讨了不同抽象水平的溶液。在每个级别上，它都会根据结果提高其策略（或“政策”）的较低级别。这种层次结构方法可以对庞大的序列空间进行更集中，更有效的探索。
- 自适应政策： 对于每个搜索级别，Mognrpalr都保持“策略”，这是与潜在移动相关的一系列权重（即，在特定位置选择特定的核苷酸）。它迭代地完善了这一策略，加强了导致更好的RNA序列的选择（基于基本对距离，集合缺陷等多个标准接近目标结构的序列的选择（那些接近目标结构的序列）。
- 智能竞争： 在最低级别上，“播放”函数逐步构建RNA序列。这不是随机的；它以博学的政策权重和偏见为指导（例如，使用Boltzmann采样（SoftMax函数）偏爱GC对稳定），以概率地选择最佳下一步。选择移动$ m $的概率$ p_m $由$ p_m = frac {e^{w_m+ beta_m}} { sum_k e^{w_k+ beta_k}} $，在$ w_m $的情况下，$ w_m $是politive ange ange and polity with and politive ange and $ beta_m $。
- 有限的重复： 如果第二次找到相同的最佳序列，则GNRPALR的关键创新是在给定级别停止迭代。这样可以防止该算法变得过于确定性并陷入本地Optima，从而鼓励更广泛的探索。
“ Adapt”函数是关键：它修改了策略权重以增强当前级别上最佳的序列，从而增加了该顺序中的移动权重，并与其游戏概率成比例地减少了其他序列。这种在线学习使Mognrpalr可以在搜索空间的有前途的区域中快速零。
当反对Eterna100 V1问题时，Mognrpalr的真正力量变得很明显。 Cazenave报告说，通过并行运行200个Mognrpalr流程，**所有100个问题都在不到一天的时间内解决。**这是具有里程碑意义的成就。
本文强调了Eterna最臭名昭著的难题的表现：
- 问题99（“射击星”）： Mognrpalr在200次运行中的120次（成功率60％）中解决了这一难题。与之形成鲜明对比的是，强大的先前竞争者Greed-RNA仅管理了6种成功的解决方案（3％）。来自Montparnasse套件的MOGRL和PN算法分别显示出9.5％和14％的中间成功率。
- 问题90（“ Gladius”）： 众所周知的结构。经过一天的计算，Mognrpalr发现了多种解决方案，而Greed-RNA未能找到任何解决方案，其最佳尝试仍然是远离目标的2个基础对。
- 问题100（“ Teslagon”）： 另一个艰难的案例，Mognrpalr显着超过了贪婪RNA，发现了更多的解决方案。
这些结果不仅表明了逐步增长，还表明了能力的质量转变。 Mognrpalr能够导航RNA折叠的复杂能量景观，并始终为各种目标结构找到最佳或近乎最佳的序列。
Montparnasse框架，尤其是其Mognrpalr算法，代表了应用于基本生物学问题的复杂搜索技术的胜利。
