墨尔本的研究人员开发了一种人工智能驱动的方法，为 CRISPR 基因编辑系统创建合成蛋白抑制剂。这种人工智能加速的方法在 8 周内取得了成果，而传统上需要数年的发现研究。该研究发表于 1 月 26 日 自然 化学生物学，详细介绍了 AIcrs 的设计，AIcrs 是人工智能设计的抗 CRISPR。这些抑制剂以 RNA 编辑 CRISPR-Cas13a 系统为目标，并表现出纳摩尔级的效力。 CRISPR 技术具有先进的基因医学，但由于活性酶可能会对健康基因造成意外损害，因此安全问题仍然存在。抗 CRISPR 蛋白可以通过调节基因编辑机制来缓解这种情况。天然的抗 CRISPR 很罕见；经过 10 年的研究，仅鉴定出 118 种。主要作者、莫纳什大学蛋白质设计师辛蒂亚·塔维诺 (Cyntia Taveneau) 博士表示，利用人工智能加速的蛋白质设计可以快速生产功能性 CRISPR 抑制剂，这些抑制剂在细菌和人类细胞中都发挥作用。该研究小组由莫纳什大学生物医学发现研究所的 Gavin Knott 副教授和墨尔本大学 Bio21 研究所的 Rhys Grinter 博士领导，利用了 RoseTTAFold Diffusion 和 ProteinMPNN。这些工具生成了 10,000 个针对 LbuCas13a 的 HEPN 核酸酶结构域的潜在设计。从 96 个筛选的候选物中，三种先导抑制剂（名为 AIcrVIA1、AIcrVIA2 和 AIcrVIA3）的 IC50 值约为 7 纳摩尔，表明具有高抑制效力。验证包括 X 射线晶体学和冷冻电子显微镜。 AIcrVIA1 的晶体结构在 1.9 埃分辨率下显示出实际蛋白质与计算设计之间的密切匹配。这些抑制剂对生命系统有效。在细菌细胞中，三种 AIcrVIA 中任何一种的表达都能恢复之前被 CRISPR 活性抑制的噬菌体滴度。在人 HEK293T 细胞中，抑制剂恢复了因 Cas13a 介导的 RNA 切割而减少的荧光蛋白表达。 Knott副教授表示，设计定制抑制剂来调节CRISPR的能力将有助于CRISPR工具在研究、医学、农业和微生物学领域的发展。与来自噬菌体的天然抗 CRISPR 提供有限的机械控制不同，人工智能设计的抑制剂允许研究人员指定它们在何处以及如何阻断 CRISPR 活性。这种方法可用于创建其他 CRISPR 系统的抑制剂，包括 TnpB、Fanzor 和 CRISPR 引导的 DNA 整合酶。 Grinter 博士指出，针对临床相关靶点的天然抑制剂的发现仍然充满挑战且耗时。他表示，这项研究采用了一种快速的抗 CRISPR 设计方法，利用人工智能来创建高度准确和特异性的抗 CRISPR。
